A kemoterápián túli világ

– Amikor emlődaganata kiújult, Beata Halassy úgy érezte, képtelen még egy kemoterápiára, ezért egy viszonylag új megoldást alkalmazott. Kanyarót és szájnyálkahártya-gyulladást okozó VSV vírust fecskendezett két hónapon át a daganatba, ami ennek hatására összezsugorodott, levált a mellizomról, így műtéti úton könnyen eltávolíthatóvá vált, és azóta is tünetmentes. Mi az az onkolitikus vírusterápia, és általában véve mennyire hatékony?

– A vírusok nemcsak az egészséges sejteket fertőzik meg, hanem a daganatosakat is. Ráadásul kifejezetten kedvelik a gyorsan osztódó sejteket, hiszen ők maguk nem képesek a szaporodásra, parazitaként a sejt DNS- és fehérjeszintetizáló kapacitását használják. Tehát a lokális vírusfertőzés egyrészt gyengíti a daganatos sejteket, másrészt a helyszínen kialakult gyulladás nyomán az immunrendszer is aktívan fellép, és ahogy a vírusokat megsemmisíti, a daganatszövetet is pusztítani kezdi. Ezek valójában génhibás sejtek, vagyis eltérnek a szervezet saját sejtjeitől, tehát az immunrendszernek eleve pusztítania kellene őket mint idegen organizmusokat. Sok okból fulladhat ez kudarcba, de az immunterápia lényege, hogy különböző módokon, akár vírusokkal is, de aktivizáljuk az immunrendszert a daganat pusztítására. Fontos megjegyezni, hogy önmagában a vírusterápia nem gyógyította meg a hölgyet, hanem operációra is szükség volt. Ugyanakkor úgy tűnik, megakadályozta a kiújulást is. A beszámoló szerint 2020 óta tünetmentes, öt év után óvatosan, de azt szoktuk mondani, hogy gyakorlatilag gyógyultnak tekinthető a rákos beteg.

– Egyébként mennyire jellemző, hogy hozzáértő emberek magukon vagy akár másokon kísérletezzenek? Mit gondol erről?

– Az a jogos félelem kapcsolódik ehhez, hogy a hozzá nem értő betegek is követhetik a példát. A kutatásokat pedig nem véletlenül szükséges szabályozni, például a vírusok kiszabadulhatnak, elterjedhetnek. Másik oldalról az orvostudomány története tele van ilyen esetekkel. Az egyik leghíresebb a Helicobacter pylori esete, ami a gyomorfekélyt okozó baktérium. Két ausztrál orvos, Barry J. Marshall és J. Robin Warren fedezte fel. Valaha még én is azt tanultam az egyetemen, hogy a stressz a gyomorfekély oka, megváltoztatja a gyomor kémhatását és a gyomorfal összetételét. Egyébként ez mind valóban megtörténik, csak ha nincs jelen a baktérium, nem okoz fekélyt, ha pedig ott van, akkor előidézheti. Marshall pedig kitenyésztette egy gyomorfekélyes beteg gyomrából, majd megitta. Gyomorfekélye lett, ezután antibiotikummal meggyógyította magát. Botrány lett ebből is, de azért 2005-ben Nobel-díjat kaptak érte, és az is kiderült, hogy ez a baktérium gyomorrákot is okozhat, tehát értékes tudással gazdagodtunk.

– Van jövője a vírusokkal való gyógyításnak az onkológiában?

– Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság, az ASCO minden évben rendez egy hatalmas konferenciát június elején Chicagóban, ahol negyvenezer ember találkozik, gyakorlatilag a világ onkológiájának élmezőnye, itt szokták bemutatni a legújabb eredményeket. A 2024-es legizgalmasabb témák között volt az onkolitikus vírusterápia és az immunterápia is. Egy érdekes kutatásról számoltak be, blokkolták az úgynevezett regulátor T-sejtet. Ennek a feladata megfékezni az immunrendszert, hogy egy fertőzés legyőzése után leálljon és ne forduljon végül a szervezet saját sejtjei ellen. Ezt kiütötték, és hagyták az immunrendszert tovább tombolni, bevetvén a daganatsejtek ellen. Azt kell látni, hogy rengeteg olyan megoldás van, ami működik, de csak a betegek egy bizonyos csoportjánál. A vírusterápiával is régóta kísérleteznek, azt kellene értenünk és előre tudnunk, hogy kinél mi hat.

– Ezért van szükség egyéni terápiákra?

– Igen, a nagy csoportokon végzett statisztikai alapú terápiatervezés egyre inkább háttérbe szorul. Én ezt a plasztikus hasonlatot szoktam használni a helyzet illusztrálására: Képzeljük el, bejön egy beteg az orvoshoz, és fejfájásra panaszkodik. Mire szoktuk kezelni a fejfájós beteget? Migrénre, az ugyanis a leggyakoribb oka a fejfájásnak. Ahogy azonban közelebbről is megvizsgáljuk, látjuk, hogy kiáll egy szög a fejéből. Hányszor kezelünk fejfájást szögkihúzással? Tízezerből egyszer. Van egy statisztikai alapú logika az orvoslásban, ami egyébként helyes, abban az esetben, ha nem látjuk az okokat. Eddig valóban nem is láttuk az okokat a rákgyógyításban, ezért csak a tüneteket kezeltük, a sejtek gyors osztódását próbáltuk csökkenteni a kemo- és sugárterápiával. Most viszont elkezdtük végre érteni, miért lesz egy sejt daganatsejt, miért kezd korlátlan növekedésbe. A sejtek osztódnak a szervezetünkben, és ez nem mindig sikerül, génhiba keletkezhet. Ez önmagában nem volna baj, egy daganatsejtben több génhiba tragikus kombinációja idézi elő a kontrollálatlan osztódást, illetve a programozott sejthalál gátlását, amiért nem ér véget ezeknek a sejteknek az életciklusa. Az elmúlt húsz évben eljutottunk oda, hogy a daganatok 95 százalékában meg tudjuk mondani, milyen génhibák vezettek a kialakulásukhoz. Azt is sok esetben tudjuk már, hogy az immunrendszer miért nem tudja elpusztítani ezeket a sejteket.

– Mire elég ez az információ?

– Mivel véges számú emberi gén van, a daganatképző gének száma is véges. 723 ilyen génnél tartunk a számlálásban, ennél nem nagyon lesz már több. Most már nincs akadálya, hogy ezeket molekuláris szinten diagnosztizáljuk egy beteg daganatában, Magyarországon sem. A kérdés az, hogy tudunk-e rá gyógyszert adni. Ez a célzott terápia, amelynek során csak az adott génhibát hordozó sejteket pusztító gyógyszert alkalmazunk.

– Mennyi gyógyszer áll rendelkezésre ezek közül?

– Forgalomban van 206, de ezek csak 70-80-féle célpontra hatnak, és ugye több mint hétszáz daganatgén van. Ugyanakkor logikusan a gyakrabban előforduló hibákra kezdtek el megoldást keresni, tehát jobban állunk, mint ahogy látszik. Például a tüdődaganatok leggyakoribb típusaiban szenvedő betegek fele kap célzott vagy immunterápiát, itt, Magyarországon is.

– Ha 723 génhiba van, akkor ahhoz 723-féle gyógyszer kell és kész, meggyógyítottuk a rákot?

– Régen én is így gondoltam, 2010-ben büszke voltam rá, hogy fölkért szerzője voltam a Nature Reviews Drug Discovery szaklapnak, ahol ezt meg is írtam. Csak aztán mentünk tovább előre, és az derült ki, hogy egy génben többféle mutáció van, és ezek különböző mértékben érzékenyek különböző gyógyszerekre. Ráadásul átlagosan öt génhiba található egy daganatsejtben.

– És ha mind az ötre adunk gyógyszert?

– Brutális mellékhatásokkal és költségekkel járna. A jó hír az, hogy ha az ötből háromra adunk gyógyszert, az az esetek 60-70 százalékában már elég. Ha egyre vagy kettőre adunk, akkor is van 30 százalék esélye, hogy a beteg reagál. De bizonyos esetekben elég az ötből pusztán egyet kilőni, csak nagyon jól kell választani. A célpont megfelelő személyre szabott kiválasztásához szükséges diagnosztikai és informatikai megoldások fejlesztése a szakterületem.

– Ha annyiféle megoldás van, miért még mindig a kemoterápia az első?

– Ne becsüljük le, valaha forradalmi felfedezés volt. Az aszpirin és a gyulladáscsökkentés is hasznosnak bizonyult az antibiotikumok bevezetése előtt. A kemoterápia egy általános mechanizmus alapján hat, ami azt jelenti, hogy sok betegnél működik valamilyen mértékben, ha nem is hoz teljesen gyógyulást minden esetben, tüneti kezelésként meghosszabbítja az illető életét. Az új terápiák viszont vagy hatnak, vagy nem hatnak, mert vagy betalálnak a megfelelő célpontba, vagy nem. Ezért a kemoterápia egyfajta biztonsági játék, amely nagy eséllyel segít valamennyit. Viszont az új terápiák tudnak olyan csodákat művelni, mint a horvát virológusnál, ha tudjuk, hogy kinek felelnek meg. Ha nagy biztonsággal meg tudjuk mondani, kinél fog hatni egy biológiailag célzott kezelés, akkor tudja leváltani a kemoterápiát egy adott indikációban.

– Mi a végső megoldás?

– Egy személyre szabott terápiatervező szoftveren dolgozunk, amit orvosi eszközként lehet használni. Akárcsak egy modern autónál, amit már szoftverrel vizsgálnak át, az onkológiában is a molekuláris hibalehetőségek és az azokra meglévő terápiák kombinációja olyan sokféle lehet, hogy gépi számolásra van szükség. Az Oncompass céget annak idején azért hoztuk létre, hogy kimutassuk a daganatok génhibáit és azokhoz illeszkedő terápiát javasoljunk, most pedig létrehoztunk mellette egy spin-out vállalatot, a Genomate-et, hogy egy ilyen szoftvert fejlesszünk. 2021-ben publikáltunk először erről a különleges szoftverről, és egy hete kaptuk meg az FDA, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerfelügyeleti hatósága levelét, miszerint befogadták a kérelmünket a szükséges klinikai vizsgálatok elindítására. Az idei ASCO-n két eredményünket is bemutattuk, egyrészt az immunterápiák hatását tudjuk előre jelezni, tehát személyre szabottabbá tenni az alkalmazásukat, másrészt klinikai megfigyeléseket mutattunk be tüdőrákos betegek esetében, akik olyan célzott kezelést vagy immunterápiát kaptak, amit a szoftver javasolt. Eszerint hat helyett harminchárom százalék volt azoknak az áttétes tüdőrákkal kezelt betegeknek az aránya, akik öt év után is élnek, amennyiben olyan célzott kezelés kaptak, amit a számítógépes modell is támogatott. Ez az eredmény nemcsak azt mutatja, hogy tudunk javítani a személyre szabott kezelés kiválasztásában, hanem azt is, hogy idővel le fogjuk győzni a rákot. Óvatosan mondom, de már látni az alagút végét.

– Ez egy mesterségesintelligencia-alapú szoftver?

– Nem használ mélytanulást, hanem inkább olyan, mint a sakkozógép, végigmegy egy számítási folyamaton. Nem is lehetne másként, hiszen a „machine learningnek” nevezett algoritmusok hatalmas mennyiségű adaton tanulnak, ami még nem áll a rendelkezésünkre.

– Most hol tart a szoftver fejlesztése?

– Már használható döntéstámogató eszközként, de minden betegnél visszaellenőrizzük a javaslatát, illetve megértjük, miért azt az eredményt hozta ki. Gyakorlatilag úgy működik, mint a Google, tehát ad egy terápiás listát egy logikus sorrendben, és utána elég az első hármat vagy tízet végignézni, milyen tudományos bizonyítékok alapján választotta épp ezeket a gép. Ezzel már tudjuk növelni az egyénre szabott döntések hatékonyságát. Jelenleg a korszerű onkológiai ellátás során az történik, hogy összeül egy molekuláris onkoteam, bevonnak onkológusokat, sebészeket, sugárterapeutákat, patológusokat, gyógyszerészeket és ezenkívül molekuláris biológusokat, genetikusakat, majd közösen megbeszélik, melyik gyógyszer lenne a jó. Ha azonban elküldjük ugyanazt a leletet két különböző centrumba, akkor a vélemények közötti egyezés 44 százalék lesz egy konkrét, publikált megfigyelés szerint. És nem tudjuk, kinek van igaza. Hogyha meglesz a szoftver FDA-engedélye, idővel össze fogjuk tudni hasonlítani a Genomate-program által választott személyre szabott kezelések hatékonyságát a kemoterápiával vagy bármilyen más, akár a szoftvert nem használó onkoteamek által javasolt egyéni kezelésekkel is. Így fogjuk tudni mérni a hatékonyságát. Eddig arról közöltünk publikációt, hogy a betegek 69 százaléka reagált olyan terápiára, amit a Genomate támogatott vagy javasolt egy olyan klinikai vizsgálatban, ahol 50 gén analízise alapján tizenegy gyógyszer közül lehetett választani. Nyilván ez mindig úgy fog működni, hogy a döntést az orvosnak kell meghoznia, a szoftver csak támogathatja ebben. Hatalmas érdeklődés van rá, a múlt héten voltam a Svájci Onkológustársaság konferenciáján meghívott előadó, ugyanis ott több kórház is nyitott az orvosi szoftver által támogatott precíziós terápia lehetőségére. Az mindenképpen izgalmas, hogy az első egygénes molekuláris daganatdiagnosztizálásban is mi, magyar kutatók jártunk élen a tüdőrákban, aztán úttörői voltunk a sokgénes vizsgálatoknak is, és most pedig a sokgénes vizsgálatok alapján a sok gyógyszerből a megfelelő kiválasztást segítő első szoftvert is nekünk köszönheti az emberiség.