Az amerikai James P. Allison és a japán Hondzso Taszuku kapta közösen a 2018-as orvosi-élettani Nobel-díjat egy új rákterápia felfedezéséért. Ritka, hogy ilyen gyorsan Nobel-díjjal jutalmazzanak egy orvosi terápiát, de a felfedezésük valódi áttörést jelent a daganatos betegségek kezelésében. Az immunterápiával olyan előrehaladott fázisban lévő betegek is gyógyíthatók, akiken más módszerek nem segítenek: az aktivált immunrendszer teljesen eltünteti a daganatsejteket.

James P. Allison. Fotó: MTI/EPA

Már a századforduló környékén kísérletezett egy amerikai sebész, William Bradley Coley azzal, hogy az immunrendszert a daganatok ellen fordítsa: elméletét azokra a korábbi esetekre alapozta, amelyekben magas lázzal járó orbáncfertőzésen átesett rákbetegek váratlan módon felgyógyultak daganatukból. A fertőzéssel való kezelés valójában az ókori Egyiptomtól a középkoron át a XVIII–XIX. századi orvoslásig bevett gyakorlat volt, csakhogy végül a fertőzéssel járó többletkockázat, a hatásmechanizmus ismeretének hiánya és az új onkológiai eljárások terjedése miatt ezek a kísérletek háttérbe szorultak.
De az immunrendszer szerepe nem elhanyagolható, és ezt a kutatók folyamatosan szem előtt tartották. A rákos sejtek ugyanis valójában a kettéosztódás során mutálódott, génhibás sejtek: a szervezetben naponta több száz ilyen keletkezik, amiket normális esetben a programozott sejthalál, az immunrendszer vagy más mechanizmusok elpusztítanak. Csakhogy a rákos sejtek néha el tudnak rejtőzni az immunsejtek elől egy védőmechanizmus kiépítésével. A két Nobel-díjas kutató munkája nyomán aktiválni tudjuk a blokkolt immunrendszert.

Jegyeket és bérleteket!

– Mint egy BKV-ellenőrnek, a test sejtjei bemutatják az immunsejteknek a bennük képződő fehérjéket, és ha ezeket rendben találják, békén hagyják őket. Ha azonban a fehérje ismeretlen, például vírus vagy génhiba miatt, a T-sejtek aktiválódnak és elpusztítják a sejtet. Ugyanakkor azért, hogy ne szabaduljon el a pusztító autoimmunitás, a testünk sejtjei képesek védekezni az immunrendszerrel szemben, aminek során a T-sejteken található fékeket aktiválják. Ha ezeket a rákos sejt is kihasználja, akkor a hibás fehérje ellenére sem fog beindulni az immunválasz – magyarázza dr. Győrffy Balázs onkológus, az MTA TTK Lendület Onkológiai Biomarker Kutatócsoport vezetője, a Semmelweis Egyetem II. sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának tudományos tanácsadója.

Azzal az orvostudomány már régóta tisztában volt, hogy azok a tumorok, amelyekbe a szervezet immunsejtei beférkőztek, kevésbé rossz lefolyásúak, de az összefüggés okát sokáig nem értették, ahogy az is kérdéses volt, hogy ha már ott vannak, miért nem pusztítják el a daganatos sejteket. Erre lett válasz a fékmechanizmus.

Az első olyan gént, a CTLA-4-et, ami ennek a féknek a része, 1987-ben fedezték fel, majd tíz évre rá, 1996-ban ismerte fel James P. Allison, hogy a feloldásával ráveheti az immunrendszert a rákos sejtek megtámadására. Még tizenöt évnek kellett eltelnie ahhoz, hogy 2011-ben jóváhagyják az első ilyen kezelést, és ez volt az első szer, ami áttétes melanóma esetén hatásosnak bizonyult, és valóban meg tudta növelni a betegek túlélési esélyeit. Azóta az eljárást sok más daganattípusnál is alkalmazzák. Közben Allisonnal egy időben, 1992-ben Hondzso Taszuku egy addig ismeretlen fehérjét fedezett fel a T-sejtek felszínén, és rájött, hogy az szintén fékként működik az immunrendszerben. A PD-L1-et blokkoló szer alkalmazásáig szintén hosszú út vezetett, 2014-ben vált jóváhagyott gyógyszerré, miután a kísérletekben korábban menthetetlennek tartott betegeket tettek vele tumormentessé, többféle daganattípusban.

A kezeléseknek azonban lehetnek mellékhatásaik is, ezért nem mindenkinek adhatóak.

– Az immunrendszer nagyon összetetten működik, még nem teljesen térképeztük fel a mechanizmusát, és amikor belenyúlunk, az hatással lehet az egész szervezetre. Némely esetben súlyos fertőzéshez hasonló mellékhatások jelentkeznek a betegben – folytatja Győrffy Balázs –, amelyek életveszélyes tüdőgyulladáshoz vagy májgyulladáshoz vezethetnek. 

Kezelések sora

A két Nobel-díjas tudós felfedezése óriási eredményeket hozott a rák gyógyításában, mert a kemoterápia, a sugárterápia, a hormonterápia és a molekulárisan célzott terápia mellett egy újabb kezelési ág született meg.

– Megindultak a kutatások, és új szintre emelkedett a rákgyógyítás. Amíg tíz éve még csak négy immunrendszert befolyásoló szert tudtunk alkalmazni a kezelésekben, ma már tizenkilencet – meséli Győrffy Balázs. – A két Nobel-díjas orvos fejlesztése, az úgynevezett immun­ellenőrzési pontokra irányuló daganatkezelés mellett még ötféle mechanizmust használunk ma az immunterápiában.

Ilyen az adoptív T-sejtes terápia, ahová a CAR T-sejtes és a TCR T-sejtes terápiák tartoznak. Ezek lényege, hogy a T-sejteket génterápia segítségével teszik hatékonyabbá: vért vesznek a betegtől, kitisztítják belőle a T-sejteket, genetikailag módosítják őket, növelve a hatékonyságukat a CAR és TCR gének beépítésével, majd a vért visszajuttatják a szervezetbe. Volt olyan vizsgálat, ahol leukémiás betegek ötven százalékánál teljes gyógyulást tudtak elérni ezzel a módszerrel. Az még a kutatások tárgya, hogy sokkal pontosabban kiszűrhessék előre, mely betegek reagálnak erre jól. Ennek a technológiának az egyik fajtája az, amikor nem változtatják meg a tumorból izolált, vagyis a daganatot már felismerő T-sejteket, mert azok egyébként megfelelően működnek, csak felszaporítják őket: rásegítenek a szervezet öngyógyító mechanizmusára.

Használatban van egy régebbi módszer is, tulajdonképpen az első immunterápiás módszer, amikor a T-sejteket összekötő hírvivő molekulák közül az Interleukin-2-t adják a betegnek, és ezáltal fokozzák a T-sejtek működését. Vannak vakcinák is: a beteg saját daganatsejtjeiből gyengített, egyedi oltóanyagot készítenek, amivel azután mintegy felhívják az immunrendszer figyelmét arra, hogy génhibás sejtek vannak a szervezetben, és a betegek egy részénél az immunsejtek onnantól kezdve elpusztítják az eredeti daganatsejteket is.

Egy másik módszer olyan sejtfelszíni molekulák alkalmazását jelenti, amelyek kizárólag a daganatos sejtekre ragadnak rá, mintegy megjelölve azokat, így az immunsejtek könnyebben megtalálják őket. A hatodik típus pedig módosított vírusfertőzést takar, amivel elsődlegesen a tumorsejteket fertőzik meg. Ebben az esetben maga a vírus is öli a daganatot, miközben az immunrendszer számára könnyebben felfedezhetővé válnak a vírussal fertőzött sejtek.

Az immunterápiás szerek egy részét már alkalmazzák itthon is, az Országos Egészségbiztosítási Pénztártól általában egyéni méltányossági kérelem útján lehet igényelni ezt javaslat esetén.

Fotó: MTI/EPA

Hondzsu Taszaku. Fotó: MTI/EPA

Rendszerbe helyezve

A daganatok kezelése során többek között biomarkerekkel igyekeznek előre kiszűrni azt, hogy kinek milyen terápiát érdemes nyújtani: ezek közül az egyik a mikroszatellita-instabilitás. A lényege, hogy ha a rákos sejtek olyan génhibával rendelkeznek, ami összefüggésben van egy hibajavító enzim termelésével, akkor a további szaporodása során még több, különféle új génhibás sejtek fognak keletkezni nagy számban.

– Ilyenkor sokkal eredményesebb a T-sejtek felszabadításán alapuló immunterápia – mondja Győrffy Balázs. – Mintha a BKV-ellenőr egy olyan buszra szállna fel, ahol senkinek sincs jegye, tehát segítséget hív. Persze csak azután, hogy a fékek felszabadításával aktiváltuk.

A biomarkerek azonosításához olyan adatbázisokat hoznak létre, amelyekben összekapcsolják a genetikai és a klinikai adatokat, továbbá számítógépes programokat fejlesztenek.

A fenti példák is mutatják, milyen bonyolult mechanizmusokról van szó, és soha nem fogjuk tudni univerzálisan, egyféle kezeléssel gyógyítani a rákot. Nagyon-nagyon leegyszerűsítve az egész rákgyógyítást: a daganatok 10-80 százaléka kezelhető sikeresen a hagyományos kemoterápiával, sugárkezeléssel és hormonterápiával. A kemoterápia az éppen osztódó tumorsejtek elpusztítására képes, így csökkentve a daganatsejtek számát, a sugárkezelés helyi szinten mindent elpusztít, tehát nagyobb daganatok kezelésében hatásos. A hetvenes-nyolcvanas évek óta használatos a hormonterápia a hormonérzékeny ráktípusok kezelésében, illetve 1998-tól működik az úgynevezett molekulárisan célzott terápia, 2011 óta pedig az immunterápia. 

A molekulárisan célzott terápia lényege, hogy a rákos sejt adott génhibáját célozza meg, tehát csak az érintett sejteket pusztítja a szervezetben. Viszont több száz gén mutációja okozhat rákot, és mintegy hárommilliónyi mutáció létezik. Ezek közül vannak, amelyek nagy számban fordulnak elő – ezekre már van gyógyszer –, viszont a betegek legalább felének olyan ritka mutációja van, ami csak az esetek kevesebb mint egy százalékában jelentkezik. Ezekre nagyon drága lenne gyógyszert fejleszteni és engedélyeztetni.

Az immunterápia más, általános paraméterek mentén hatásos.

– A jövő mindenképpen az egyéni terápia, amelynek során felmérjük az adott beteg immunrendszerét és daganatát, majd a neki legmegfelelőbb terápiát választjuk ki, ami lehet akár többféle kezelés kombinációja is, hiszen a hatások sok esetben összeadódnak vagy akár összeszorzódnak. A kutatásokban most már nemcsak a gyógymódok kifejlesztése a cél, hanem az is, hogy egyre pontosabban feltérképezzük, miért gyógyítja meg az egyik beteget az egyik terápia százszázalékosan, miközben a másikra egyáltalán nem hat – mondja Győrffy Balázs. – Hiszem, hogy hosszú idő múlva gyógyszeres kezeléssel valóban tudni fogjuk gyógyítani a rákot, ez egyre több tumortípus esetén már ma is reális lehetőség. A távoli jövőben a sebészetre és a sugárterápiára nem is lesz szükség, miután az előbbi kockázattal jár, az utóbbi pedig a jövőben feleslegessé váló megterhelésnek teszi ki a szervezetet. Számos esetben pedig nem is tudjuk kivágni a daganatot teljes mértékben, mert a rák beszövi magát a létfontosságú egészséges szövetek közé. De ha sikerül beindítani az immunrendszert, az maga pusztítja el azokat a daganatsejteket is, amiknek talán a jelenlétét sem tudjuk kimutatni. Az immunterápia további előnye, hogy hatékony lehet a nagyon makacs daganatok esetében, amelynek sejtjeit nem lehet teljesen kiirtani a szervezetből, mert a test legeldugottabb pontjain elrejtőznek. Részben ugyanis kialakulhat az immunrendszer memóriája, és újra elpusztítja őket, részben pedig újra aktiválni lehet az immunsejteket, és a beteg élete végéig tartó kezelésével folyamatosan sakkban tartani a tumort.