A kínai hatóságok őrizetbe vették Ho Csienkuj kínai biofizikust, aki azzal a bejelentéssel keltett felháborodást tudományos körökben, hogy a közreműködésével megszülettek a világ első génmódosított gyerekei. Hogyan működik a génszerkesztés, mire vagyunk vele képesek, és kísérletezhetünk-e már embriókon?

Fotó: MTI/EPA

Fotó: MTI/EPA

Nemcsak a nyugati tudományos közösség, de a kínai is elítélte a vitatott beavatkozást, többek között a Kínai Orvostudományi Akadémia adott ki erről nyilatkozatot, majd a docenst foglalkoztató shenzheni egyetem jelentette ki, hogy nem engedélyezte dr. Ho kísérletét, és nem is tudott róla. Liu Csaojü, a biofizikus üzlettársa – aki nyilatkozata szerint szintén nem tudott a kutatásokról –, így jellemezte üzlettársát: „Igazi hajtóereje a hírnév és a pénz.” David Baltimore Nobel-díjas molekuláris biológus az ügyet úgy jellemezte, hogy az a tudományos közösség önszabályozásának kudarca.

Ho Csienkuj elvileg egy HIV-fertőzésre rezisztens ikerpárt hozott létre a CRISPR-módszerrel. A genomszerkesztés célja egy CCR5 nevű gén volt, aminek bizonyos mutációi HIV-rezisztenciát biztosítanak – egyébként ez sok emberben természetes módon van meg. A kísérlet indoklása szerint a részt vevő párok férfi tagjai HIV-pozitívak voltak, és szerették volna megkímélni ettől a betegségtől a gyerekeiket. Valójában azonban a szülés során csak az anyától tudja elkapni a fertőzést az újszülött, ráadásul megfelelő antivirális szerek alkalmazásával még természetes úton sincs gyakorlatilag esélye, hogy a vírus átadódjon. Vagyis egy indokolatlan emberkísérletről volt szó. Ahogy George Church, a Harvard Egyetem genetikusa fogalmazta: a kutatás inkább a génszerkesztés teszteléséről, mintsem a betegség megelőzéséről szólt.

Sejtszintű olló

A baktériumokban előforduló CRISPR-t 1987-ben fedezték fel (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, azaz halmozottan előforduló, szabályos közökkel elválasztott palindromikus ismétlődések). Ezek olyan szakaszok a baktériumok DNS-ében, amelyek megegyeznek az őket megtámadó vírusok egyes DNS-szakaszaival. Ennek segítségével a baktérium semlegesíteni tudja a vírust úgy, hogy az érintett szakaszokból átíródik egy irányító RNS, ami összeáll a Cas9 nevű DNS-elvágó enzimmel, megkeresi az egyező részt a vírus DNS-én, a Cas9 pedig kivágja azt. Így a baktérium szétdarabolja, vagyis semlegesíti a vírust. Ez tulajdonképpen a baktérium immunválasza.

A felfedezés révén 2013 elején a genomszerkesztés korábbi módszereinél sokkal pontosabb és olcsóbb eljárást fejlesztett több kutatócsoport is. Az eljárás lényege, hogy ezt a bizonyos irányító RNS-t módosítva bármilyen DNS-szakaszt meg lehet keresni – például egy genetikai betegséget okozó részt –, odavitetni vele a Cas9-et, ami az adott szakaszt elvágja. Később aztán szerteágazó eredmények születtek az alapmódszerből kiindulva, újabb szabadalmakkal, amelyek már nem a Cas9 enzimmel működnek, de a CRISPR-rel találják meg a célpontot.

– Két eset van, miután az érintett szakaszt elvágjuk – mondja dr. Vértessy Beáta molekuláris biológus, a BME Alkalmazott Biotechnológia és Élelmiszer-tudományi Tanszékének vezetője, az MTA TTK munkatársa. – Az egyik az egyszerűbb, amikor a sejt úgynevezett „nem homológ végillesztéses” saját hibajavító mechanizmusa igyekszik a törést kijavítani. Ezt a javító mechanizmust quick and dirty néven is emlegetik: gyors, de hibás javítás, ami összevarrja a két véget, de eközben információ vész el, mert bizonyos DNS-szakaszok kiesnek. Ezáltal az érintett rész működése lehetetlenné válik, az eredeti, károsnak tartott funkciót kiütjük. A másik eset, ha nem egyszerűen egy gén kiütését szeretnénk elvégezni, hanem az érintett szakasz helyett más genetikai információt kell bevinni a DNS-be, akkor nemcsak vágni kell, hanem fel kell kínálni az adott sejtnek azt a szekvenciát, amiről azt akarjuk, hogy beépítse. Ehhez a sejt egy másik mechanizmusára, a homológ javításra van szükség. Ez a verzió jelentősen több tervezést igényel, és jóval bonyolultabb.

A módszernek óriási jelentősége van genetikai és vírusos betegségek, továbbá a rák gyógyításában is. Nagyobb léptékben nézve pedig lehetővé válhat bizonyos géneket elterjeszteni egy egész állatpopulációban, így például a szúnyogok között, eltörölve olyan betegségeket, mint a malária vagy a dengue-láz.

Egyelőre nagyobb biztonsággal tudjuk a testi, vagyis a felnőtt betegek sejtjeit módosítani, mint az embrionális sejteket, és ez etikailag is elfogadhatóbb. Például nagyon eredményesnek tűnik a Szecsuáni Egyetemen végzett kísérlet Lu You onkológus vezetésével, amelyet agresszív, utolsó stádiumos tüdőrákban szenvedő pácienseken végeztek. Úgy alakították át a betegek T-limfocitáit, hogy elősegítsék a megfelelő immunválaszt a rák megtámadására.

– Leegyszerűsítve ilyenkor az történik, hogy a betegből kiveszünk sejteket, amiket kémcsőben módosítunk, majd visszatesszük – magyarázza Vértessy Beáta. – Ez azért is jó, mert ki lehet válogatni azokat, amelyekben a megfelelő esemény történt meg, ugyanis a rendszer nem százszázalékosan pontos, a baktériumokban sem az, ahonnan ered. Tehát a jól működő, módosított sejteket visszajuttatjuk a betegbe, ott elkezdenek funkcionálni, vagyis a szükséges fehérjéket szintetizálni. Nem feltétlenül kell, hogy túlsúlyban legyenek a páciens eredeti sejtjeihez képest, mert a fehérje így is orvosolni fogja a betegséget. Az egyik nagyon ígéretes eljárás az onkológiában, amikor immunsejteken végeznek szerkesztést. Embrionális beavatkozás esetén viszont nehéz megjósolni, hogy pontosan mi fog történni, mert az egyedfejlődés nagyon bonyolult.

Mivel Kínában lazábbak az etikai megfontolások, ők már többször kísérleteztek először életképtelen, majd életképes embriókkal, de ez utóbbiakat sem ültették be. A felfedezést eredetileg felmutató Egyesült Államokban a morális fékek miatt sokkal lassabban haladnak az embriókkal történő kísérletezések. Az egyetlen ilyen az Oregoni Egészségügyi és Tudományos Egyetem (OHSU), a Salk Intézet és a dél-koreai Alapkutatási Intézet együttműködésében zajlik: egy szívizom-elfajulással járó betegség, a hipertrofikus kardiomiopátia kockázatát hordozó, öröklődő DNS-darabot vágnak ki és pótolnak egészségessel. A rendellenesség a szív hirtelen leállásához is vezethet, a sportolóknál ez a váratlan elhalálozás egyik vezető oka, 500 emberből egyet érint. Az embriók 72 százaléka szabadult meg eddig a betegségért felelős génmutációtól, de az embriókat nem engedték néhány napnál tovább fejlődni.

Célponton kívüli hatások

Előbb-utóbb várhatóan embriók gyógyításában is részt vesz majd ez a módszer.

– A génhibás embriók gyógyítása idővel logikus lépés lesz, de egyelőre nem tudjuk garantálni, hogy a génszerkesztés következményeképpen a gyereknek nem lesz valamilyen más, súlyos betegsége – véli dr. Győrffy Balázs onkológus, az MTA TTK Lendület Onkológiai Biomarker Kutatócsoport vezetője, az MTA doktora. – A módszernek vannak úgynevezett off-target hatásai. Ez az jelenti, hogy olyan helyeken is vághat a DNS-be, ahol azt nem terveztük.

Az orvos szerint morálisan azért is el­ítélhető ez a kísérlet, mert még nem bizonyosodott be, hogy a CCR5 gén módosítása ténylegesen megvédi a betegeket a HIV-től. Ugyanis abba a klinikai kísérletbe, amely ennek az igazolására indult, még csak most vonják be a betegeket. Tehát csak akkor szabad elkezdeni születendő gyerekeket genetikailag módosítani, amikor már bebizonyítottuk, hogy a beavatkozás tényleg működik, és orvosi haszna is van. A sejtszintű biológiai rendszereknek óriási redundanciája van, tehát ha kikapcsolódik valami, van egy tartalék rendszer, ami ugyanazt a funkciót ellátja. A HIV-nél sem biztos, hogy egy másik gén nem fogja-e átvenni annak a szerepét, amit kikapcsoltunk.

– Sőt, valójában hivatalosan még általánosságban véve sem igazolt, hogy egyáltalán a CRISPR-rel létrehozott módosításnak klinikai haszna van akármilyen betegségben. Várhatóan így van, de még egy ilyen kísérlet sem ért véget, annyira friss módszerről van szó – mondja Győrffy Balázs.

Jelenleg 14 CRISPR-vizsgálat zajlik a világban, nyolc Kínában, öt az USA-ban és egy pedig Anglia és Németország közös szervezésében. Ebből kilenc onkológiai célú, egy a HIV1-re vonatkozik, egy a malignus hipertermiára, három pedig a sarlósejtes anémiára. Ez egyelőre elég alacsony szám, mert például az immunterápiával kapcsolatban nyolcszáz klinikai kísérlet fut.

– Összesen hétszáz gént tudunk befolyásolni valamilyen gyógyszeres kezeléssel. Ez kicsi hányada a húszezer ismert génünknek, és az is csak két százaléka a teljes örökítőanyagunknak, amelynek a 98 százalékát fekete anyagnak szoktuk nevezni, mert keveset tudunk róla. Ezek nem fehérjét kódoló szakaszok, nem tudjuk még pontosan, mi a funkció­juk – mondja Győrffy Balázs. – Egyelőre nagyon keveset tudunk ahhoz, hogy embriók génjeibe nyúljunk bele. Biztosan sokan emlékeznek a klónozott bárányra, Dollyra, óriási sajtóvisszhangja volt. De arra már nem, hogy Dolly a várható élettartama felénél tüdőrák miatt elpusztult, és akkoriban ezek a klónozott állatok mind elpusztultak nagyon rövid időn belül, továbbá utódjuk sem született.

Azt pedig, hogy történt-e off-target hatás, ellenőrizni is nehéz egy embrióban, ugyanis értelemszerűen nincs elég sejtje a mintavételhez. Egyébként is csak azt könnyű ellenőrizni, hogy a vágás bekövetkezett-e azon a helyen, ahol akartuk, nagyon drága az egész DNS-t végignézni.

Örökölhető módosítások

– Ráadásul számolni kell azzal is, hogy a mutáció örökölhetővé válik az embrionális módosítással, így elterjedhet egy populációban – teszi hozzá Vértessy Beá­ta. – Persze, van természetes mutáció is, de azzal, hogy bizonyos szakaszok jobban érdekelnek minket, sokkal több mutációt idézünk elő egy adott helyen, mint amennyi ott a természetes mutációk valószínűsége. Egyértelmű, hogy a biotechnológia forradalmát éljük, de ennek kapcsán nagyon sok következményt kell végiggondolnunk, mielőtt lépünk. Nem beszélve arról, hogy ezzel egyáltalán nem tart lépést a jogalkotás.

Az a kérdés is gyakran felmerül a téma kapcsán, hogy eljöhet-e a dizájner bébik kora, vagyis az okosra, szépre és erősre alkotott gyerekeké. Emiatt egyelőre azért nem kell aggódni, mert sokkal többet kellene tudnunk hozzá az intelligencia és más testi jellemzők genetikai okairól, másrészt jobban kellene működtetnünk azt, hogy a sejt az általunk felkínált genetikai információt építse be, és ne csak romboljuk a géneket.